Марихуана мозга, или новая сигнальная система
Марихуана — вещество со сложной судьбой. У одних людей она ассоциируется с образом застывшего в свинцовом ступоре наркомана, у других — с приятной релаксацией, помогающей снять напряжение от бешеного темпа жизни, у третьих — с надеждой избавиться от мучительной хронической боли. Каждый человек испытал на себе её действие: наш головной мозг вырабатывает собственную „марихуану“ — химические соединения эндоканнабиноиды, обязанные своим названием латинскому названию конопли посевной (Cannabis sativa).
Изучение эндоканнабиноидов в последние годы привело к удивительным открытиям. Исследователи, к примеру, обнаружили в мозге совершенно новую сигнальную систему, о существовании которой ещё 15 лет назад никто и не подозревал. Понимание механизмов её деятельности может привести к разработке новых методов лечения тревоги, боли, тошноты, тучности, травм головного мозга и многих других нарушений.
Бурное прошлое
Марихуана и её разнообразные alter ego (банг, гашиш и др.) — наиболее употребляемые в мире психоактивные продукты. В различных культурах коноплю и марихуану использовали по-разному. Хотя обезболивающие и психоактивные свойства марихуаны были хорошо известны в Древнем Китае, коноплю выращивали здесь в основном ради волокон для изготовления верёвок и тканей. С этой же целью её культивировали и в Древней Греции и Древнем Риме. Однако в других странах прежде всего ценились наркотические свойства марихуаны. Так, в Индии конопля была непременной участницей религиозных церемоний. В Средние века её широко использовали в арабских странах, в XV веке в Ираке с её помощью лечили эпилепсию, а в Египте применяли как опьяняющее средство. В этом качестве её начали использовать и европейцы после завоевания Наполеоном Египта. Во времена работорговли конопля попала из Африки в Мексику, на острова Карибского моря и в Южную Америку.
Обзор: МАРИХУАНА ГОЛОВНОГО МОЗГА
Марихуана влияет на поведение, воздействуя на рецепторы эндоканнабиноидов — соединений, вырабатываемых головным мозгом,
Эндоканнабиноиды принимают участие в регуляции боли, тревоги, аппетита, рвоты и некоторых других физиологических функций, Многообразие реакций, возникающих при употреблении марихуаны, можно объяснить широким спектром действия эндоканнабиноидов,
По мнению учёных, создание препаратов, способных имитировать благотворное действие марихуаны, поможет в разработке новых подходов к лечению многих заболеваний.
В США марихуану начали употреблять сравнительно недавно. Во второй половине XIX и в начале XX в. препараты из конопли, применявшиеся для лечения мигрени, язвы желудка и многих других заболеваний, продавались без ограничений. Благодаря мексиканским иммигрантам с её наркотическими свойствами познакомились жители Нового Орлеана и других крупных городов, где особую популярность она завоевала в среде джазовых музыкантов. В начале 1930-х гг. против „марихуановой дури“ было проведено несколько мощных лоббистских кампаний, и в 1937 г. конгресс США вопреки рекомендациям Американской медицинской ассоциации принял закон, облагавший торговлю марихуаной такими высокими налогами, что её использование фактически оказалось под запретом. С тех пор она остаётся в американском обществе одним из самых „противоречивых“ лекарственных препаратов. Несмотря на все попытки изменить юридический статус марихуаны, она (наряду с героином и ЛСД) продолжает фигурировать в федеральном перечне опасных и терапевтически бесполезных веществ.
А между тем марихуана, без сомнения, вызывает и благотворные терапевтические эффекты. Она облегчает боль, снимает тревогу, предотвращает гибель повреждённых нейронов, подавляет рвоту и усиливает аппетит, улучшая тем самым состояние раковых больных, страдающих значительной потерей веса вследствие химиотерапии.
Каннабиноиды и их рецепторы
Для понимания механизмов столь разнообразного действия марихуаны учёным потребовалось много времени. В 1964 г. Рафаэл Мехулам (Raphael Mechoulam) из Еврейского университета в Иерусалиме установил, что соединением, ответственным практически за все фармакологические эффекты марихуаны, служит дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК). Перед исследователями встала задача идентифицировать рецепторы, связывающие ТГК.
Несмотря на значительные различия в структуре молекул, образующийся в конопле ТГК и вырабатываемые организмом животных анандамид и 2–АГ способны активировать одни и те же рецепторы головного мозга (СВ1).
Рецепторы — это белки, расположенные на поверхности всех клеток организма (в том числе и нейронов), способные распознавать специфические молекулы, связывать их и вызывать соответствующие изменения в клетке. Одни рецепторы снабжены заполненными водой порами (каналами), по которым ионы химических веществ проникают внутрь клеток или выходят из них наружу, изменяя величину электрических потенциалов внутри и снаружи клетки.
Рецепторы другого типа лишены ионных канальцев, но сопряжены с особыми G-белками. Их активация вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов.
В 1988 г. Эллин Xаулетт (Allyn C. Howlett) из Университета в Сент-Луисе пометила радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК, ввела его крысам и обнаружила, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов СВ1. (Позднее были открыты каннабиноидные рецепторы другого типа, СВ2, функционирующие за пределами головного и спинного мозга и связанные с иммунной системой.)
Вскоре учёные обнаружили, что СВ1 — одни из самых многочисленных рецепторов мозга, сопряжённых с G-белком. Наиболее высокая их плотность выявлена в коре больших полушарий, гиппокампе, гипоталамусе, мозжечке, базальных ганглиях, мозговом стволе, спинном мозге и миндалине. Такое распределение СВ1 хорошо объясняет многообразие эффектов марихуаны. Психоактивное действие вещества связано с его влиянием на кору больших полушарий. За ухудшение памяти у курильщиков марихуаны отвечает гиппокамп — мозговая структура, участвующая в формировании следов памяти. Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия марихуаны на мозговые центры двигательного контроля. В стволе мозга и спинном мозге она вызывает облегчение боли (ствол мозга, кроме того, контролирует рвотный рефлекс). Гипоталамус участвует в регуляции аппетита, а миндалина — эмоциональных реакций. Таким образом, разнообразие воздействия марихуаны связано с её влиянием на основные структуры мозга.
Исследования Тaмаша Фройнда (Tamas F. Freund) из Института экспериментальной медицины Венгерской академии наук в Будапеште и Кеннета Mакки (Kenneth P. Mackie) из Вашингтонского университета показали, что каннабиноидные рецепторы встречаются лишь на нейронах определённого типа, причём их расположение носит весьма своеобразный характер. СВ1 сосредоточены на нейронах, высвобождающих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) — главный тормозный нейротрансмиттер головного мозга (под влиянием ГАМК нервные клетки прекращают генерировать электрические импульсы). Особенно плотно СВ1 распределены около синапсов — области контакта двух нейронов. Такое расположение каннабиноидных рецепторов заставило учёных предположить, что они участвуют в передаче нервных сигналов через ГАМК-синапсы. Но зачем сигнальной системе головного мозга нужен рецептор, связывающий вещество растительного происхождения?
Уроки опия
Такой же вопрос возник и в 1970-е гг. в связи с морфином — соединением, получаемым из мака и связываемым в мозге опиатными рецепторами. Было обнаружено, что человеческий мозг вырабатывает собственные опиоиды — эндорфины и энкефалины. А морфин попросту „оккупирует“ рецепторы собственных опиоидов мозга.
Исследователи предположили, что нечто похожее может происходить и с ТГК и каннабиноидными рецепторами. В 1992 г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту, которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать все известные эффекты марихуаны. Учёный назвал это соединение анандамидом (от санскритского слова „ананда“ — блаженство). Позднее Дэниел Пьомелли (Daniele Piomelli) и Нефи Стелла (Nephi Stella) из Калифорнийского университета в Ирвине обнаружили ещё один липид с такими же свойствами, 2-арахидоноил-глицерол (2–АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким, чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.
Марихуана, наркотическое вещество, получаемое из конопли посевной (Cannabis sativa), связывается рецепторами собственных каннабиноидов головного мозга во многих его отделах (некоторые из них показаны на рисунке вверху). Создание препаратов, способных прицельно воздействовать на определённые структуры головного мозга, позволит избирательно корректировать те или иные физиологические функции.
Обычные нейротрансмиттеры — это растворимые в воде вещества, хранящиеся в крошечных пузырьках в тонких окончаниях аксона (пресинаптических терминалях). Когда нейрон генерирует импульс, посылая по аксону электрический сигнал к пресинаптическим терминалям, нейротрансмиттеры высвобождаются из пузырьков, диффундируют через узкое межклеточное пространство (синаптическую щель) и взаимодействуют с рецепторами на поверхности нейрона-реципиента (постсинаптического нейрона). Эндоканнабиноиды же представляют собой жиры, которые не накапливаются в синаптических пузырьках, а быстро синтезируются из компонентов клеточной мембраны. При повышении уровня кальция в нейроне или активации определённых рецепторов, сопряжённых с G-белком, они высвобождаются наружу из всех частей клеток.
Необычные нейротрансмиттеры каннабиноиды в течение многих лет оставались для учёных неразрешимой загадкой: было совершенно непонятно, какие функции они выполняют. Ответ на вопрос был получен в начале 1990-х гг. довольно неожиданным образом. Когда один из авторов этой статьи (Б. Элджер) и его коллега по медицинской школе Мэрилендского университета Томас Питлер (Thomas A. Pitler) изучали пирамидные нейроны гиппокампа, они наблюдали необычное явление. После кратковременного увеличения концентрации кальция внутри клеток тормозные сигналы, поступающие к ним от других нейронов в виде ГАМК, почему-то ослабевали.
Аналогичный феномен наблюдал и Ален Марти (Alain Marti) из лаборатории физиологии головного мозга Университета Рене Декарта в Париже, изучая нейроны мозжечка. Столь необычное поведение нервных клеток наводило на мысль, что нейроны, получающие нервные сигналы, каким-то образом влияют на нейроны, посылающие сигналы. А ведь в начале 1990-х гг. нейрофизиологам было известно, что нервные сигналы в зрелом мозге передаются через синапсы только в одном направлении: от пресинаптического нейрона к постсинаптическому.
Новая сигнальная система мозга
Учёные приступили к изучению феномена. Они назвали его депрессией торможения, вызванной деполяризацией (depolarization-induced suppression of inhinition, (DSI). Было сделано предположение, что для возникновения DSI из постсинаптического нейрона должен высвободиться какой-то неизвестный посредник, который должен достичь пресинаптический нейрон, выделяющий ГАМК, и подавить её высвобождение.
Учёные обнаружили, что эндогенные каннабиноиды (эндоканнабиноиды) участвуют в ретроградной передаче нервных сигналов, т. е. в прежде неизвестном способе взаимодействия нервных клеток в головном мозге. Эндоканнабиноиды диффундируют не от пресинаптического к постсинаптическому нейрону, а в обратном направлении. Эндоканнабиноид 2–АГ, высвобожденный постсинаптическим нейроном, может, к примеру, заставить пресинаптический нейрон ослабить выброс тормозного нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к постсинаптической клетке.
Если ГАМК, выброшенная пресинаптическим нейроном, воздействует на пресинаптическую клетку одновременно с возбудительным сигналом, опосредуемым, к примеру, нейротрансмиттером глутаматом (верхний рисунок), то она может подавить импульсацию постсинаптического нейрона. Но когда изменение уровня кальция в постсинаптическом нейроне стимулирует выработку 2–АГ (нижний рисунок), этот эндоканнабиноид начинает диффундировать к рецепторам СВ1, находящимся на ГАМК-высвобождающей клетке. В результате выброс ГАМК прекращается, что позволяет возбудительным сигналам активировать постсинаптический нейрон. Этот феномен получил название депрессии торможения, вызванной деполяризацией (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI).
Такая ретроградная передача нервных сигналов до сих пор отмечалась только в развивающейся нервной системе. Если она участвует и во взаимодействии зрелых нейронов, не исключено, что она играет важную роль во многих процессах, происходящих в головном мозге. Ретроградная сигнализация, к примеру, может облегчать те формы нейронной переработки информации, осуществление которых с помощью обычной синаптической передачи представляется проблематичным или вообще невозможным. Становится ясно, какую важность для нейрофизиологии имело выяснение природы ретроградного сигнала. Но какие бы вещества учёные ни испытывали на роль его посредника, ни одно из них не оправдывало их ожиданий.
В 2001 г. один из авторов этой статьи (Р. Найколл) вместе с Рейчелом Уилсоном (Rachel I. Wilson) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что всем критериям таинственного посредника отвечает один из эндоканнабиноидов (2–АГ). Исследователи выявили, что соединение, блокирующее каннабиноидные рецепторы на пресинаптической клетке, препятствует развитию DSI, и, наоборот, соединения, активирующие рецепторы СВ1, имитируют этот феномен. Вскоре было показано, что у мышей, лишённых каннабиноидных рецепторов, никогда не возникает и DSI. Учёные пришли к выводу, что рецепторы на пресинаптических терминалях ГАМК-нейронов предназначены для обнаружения каннабиноидов, высвобождающихся из мембран соседних постсинаптических клеток, и последующего с ними взаимодействия.
В скором времени стало ясно, что DSI — важный компонент деятельности мозга. Преходящая депрессия-торможение усиливает длительную потенциацию, т. е. процесс усиления синапсов, благодаря которому происходит запоминание информации. Запоминание и передачу информации нередко опосредуют небольшие группы нейронов, а не крупные нейронные популяции, и эндоканнабиноиды как нельзя лучше подходят для воздействия на маленькие ансамбли нервных клеток. Будучи жирорастворимыми соединениями, они не могут диффундировать в водной среде на какое-либо значительное расстояние, а эффективные механизмы поглощения и разрушения ограничивают их активность коротким интервалом времени. Таким образом, DSI представляет собой кратковременный локальный феномен, позволяющий отдельным нейронам на небольшое время отсоединяться от своих соседей и кодировать поступающую к ним информацию.
Последние открытия проливают свет на связь между нейрональными эффектами эндоканнабиноидов и их поведенческим и физиологическим действиями. Исследователи, изучающие физиологические механизмы тревоги, обычно вырабатывают у грызунов условно-рефлекторную связь между каким-нибудь раздражителем (сигналом) и фактором, вызывающим у животных страх. Во время такой процедуры нередко используется звук в сочетании с непродолжительным раздражением лапок грызуна слабым электрическим током. Через некоторое время, услышав звук, животное замирает в ожидании электрического удара. Если же звук раз за разом не сопровождается электроболевым раздражением, оно перестаёт его бояться: выработанный условный рефлекс угасает. В 2003 г. Джованни Марсикано (Giovanni Marsicano) из Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене показал, что мыши, в мозге которых отсутствовали СВ1, быстро научились бояться звука, чреватого болевым раздражением лап, но, в отличие от животных с интактными СВ1, не могли освободиться от страха, когда звук переставал сочетаться с болью.
Результаты подобных исследований показывают, что эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций и боли, связанных с прошлым опытом. Не исключено, что аномально низкое количество каннабиноидных рецепторов или недостаточное высвобождение эндогенных каннабиноидов в головном мозге связаны с синдромом посттравматического стресса, фобиями и некоторыми формами хронической боли. Такое предположение подтверждает факт, что некоторые люди курят марихуану, чтобы снять тревогу. Кроме того, вполне вероятно, что синтетические аналоги эндоканнабиноидов могли бы помочь людям освобождаться от неприятных воспоминаний, когда сигналы, которые они привыкли ассоциировать с болью и опасностью, приобретают в реальной жизни совершенно иное значение.
РАССТРОЙСТВА, КОТОРЫЕ МОЖНО ЛЕЧИТЬ КАННАБИНОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ:
Многие раковые больные (вверху) курят марихуану, пытаясь избавиться от тошноты, вызванной химиотерапией, Препараты, усиливающие или блокирующие эффекты собственных каннабиноидов мозга, могут использоваться для лечения самых разных расстройств и недугов.
Тревога.
Хроническая тревога и посттравматический стресс связаны с недостаточным количеством эндоканнабиноидных рецепторов или со слишком низкой выработкой эндоканнабиноидов в головном мозге. Для облегчения такого состояния учёные пытаются создать препараты, предотвращающие разрушение анандамида.
Тучность и расстройства аппетита.
Противорвотный препарат дронабинал — каннабиноидное соединение, стимулирующее аппетит у больных с ослабленным иммунитетом, Исследователи предполагают, что его антагонисты (соединения, блокирующие каннабиноидные рецепторы) могут подавлять аппетит. Одно из таких соединений успешно прошло клинические испытания, однако, к сожалению, вызывало многочисленные побочные эффекты.
Тошнота.
В продаже уже имеется несколько препаратов (дронабинал, набилон и др.), напоминающих молекулярной структурой активный компонент марихуаны (ТГК) и снимающих тошноту, связанную с химиотерапией.
Неврологические нарушения.
Дофамин (нейротрансмиттер, тесно связанный с чувством удовольствия и двигательным поведением) стимулирует высвобождение эндоканнабиноидов. Регулируя их активность в головном.мозге, учёные пытаются разработать новые подходы к лечению болезни Паркинсона, наркомании и других расстройств, связанных с дофаминовой системой мозга.
Боль.
В некоторых болевых центрах головного мозга выявлено повышенное содержание каннабиноидных рецепторов. Препараты, способные взаимодействовать с ними, могли бы облегчить хроническую боль.
Новые терапевтические подходы
Несмотря на то что физиологическое действие „собственной марихуаны мозга“ изучено ещё недостаточно, учёные уже задумываются над разработкой новых препаратов, основанных на использовании целебных свойств конопли. В продаже уже имеются набилон, дронабинал и некоторые другие синтетические аналоги ТГК, которые устраняют тошноту, вызываемую химиотерапией, и улучшают аппетит у больных СПИДом. Другие каннабиноиды облегчают боль при многочисленных заболеваниях. Кроме того, один из антагонистов СВ1 (веществ, блокирующих и выводящих из строя эти рецепторы) хорошо проявил себя в ряде клинических испытаний при лечении тучности и ожирения. Однако эти лекарства не обладают специфичностью в отношении тех отделов мозга, деятельность которых нуждается в корректировке. Напротив, они воздействуют на самые разные мозговые структуры, вызывая головокружение, сонливость, рассеянность и расстройство мыслительной деятельности.
Индийские факиры готовят банг и ганджу (рисунок середины XVIII в.). История марихуаны уходит корнями в глубь веков: первые упоминания о её медицинском применении содержатся в древних китайских и египетских текстах.
Идентификация активного компонента марихуаны, ТГК, привела к открытию собственной „марихуаны“ головного мозга — эндоканнабиноидов.
Проблему можно было бы решить, повысив роль эндогенных каннабиноидов организма. При этом их уровень можно было бы повышать только в тех отделах мозга, где они нужны в данный момент времени, не вызывая побочных эффектов вследствие поголовной активации мозговых каннабиноидных рецепторов. В настоящее время разрабатываются препараты, препятствующие разрушению эндоканнабиноида анандамида после его высвобождения из нервных клеток. Чем медленнее будет разрушаться анандамид, тем продолжительнее окажется его успокаивающее действие.
В одних отделах мозга преобладающим эндоканнабиноидом служит анандамид, в других — 2–АГ. Изучение химических путей образования этих эндоканнабиноидов может привести к созданию препаратов, избирательно воздействующих на то или иное соединение. Известно также, что эндоканнабиноиды вырабатываются только в том случае, если нейроны разряжаются не одиночными импульсами, а сериями из 5–10 разрядов. Поэтому можно было бы разработать лекарственные средства, изменяющие характер импульсации нервных клеток, а следовательно, и интенсивность высвобождения эндоканнабиноидов. Ведь были же созданы противосудорожные препараты, подавляющие нейронную сверхактивность, связанную с развитием эпилептических припадков, но не влияющие на нормальную электрическую активность мозга.
Изучение действия марихуаны чудесным образом привело исследователей к открытию эндоканнабиноидов. Рецепторы СВ1, похоже, имеются у всех позвоночных животных, а значит — биохимические и физиологические системы, использующие собственные марихуаноподобные соединения мозга, существуют уже 500 млн. лет. За это время эндоканнабиноиды приспособились выполнять в организме многочисленные, подчас очень непростые функции. В последние годы нам стали понятны лишь некоторые из них. Эндоканнабиноиды не влияют на возникновение страха, но необходимы для его преодоления, они не воздействуют на способность принимать пищу, но изменяют аппетит и т. д. Их присутствие в структурах мозга, связанных со сложным двигательным поведением, мышлением, обучением и памятью, заставляет предполагать, что эволюция наделила этих загадочных посредников головного мозга и многими другими замечательными способностями.
Об авторах:
Роджер Найколл (Roger A. Nicoll), профессор фармакологии Калифорнийского университета, и Брэдли Элджер (Bradley E. Alger), профессор физиологии и психиатрии медицинской школы Мэрилендского университета, член Национальной академии наук и лауреат премии им. Генриха Виланда, сотрудничают с конца 1970-х гг.
„В мире науки“
Статьи близкой тематики:
Мозг наркомана. Эрик Нестлер, Роберт Маленка.
Сон разума. В. Прозоровский.
Счастье как несбыточная мечта. Н. С. Имянитов.
Метадон не лучше героина.
И яд, и лекарство.
Наркотомия. В. В. Александрин.
Что знает наука о мозге. С. В. Медведев.
Маршруты на карте мозга. Н. Маркина.
Пластичность мозга. Е. П. Харченко, М. Н. Клименко.
Нервные клетки восстанавливаются. В. Гриневич.
Кипит наш разум. Игорь Лалаянц.
Нейротрансмиттеры и головной мозг. В. И. Кулинский.
Уберечь мозг от перегрузок и старения. В. Б. Прозоровский.
Как сохранить воспоминания. Дуглас Филдз.
Музыка и мозг. Норман Уэйнбергер.
Его мозг, её мозг. Ларри Кэхилл.
Сознание и мозг. Алексей Иваницкий.
Сильное действие слабого тока. Н. Маркина.
На крыльях сна. Я. И. Левин.
Раскрыта природа нарколепсии. В. М. Ковальзон.
Марихуана — вещество со сложной судьбой. У одних людей она ассоциируется с образом застывшего в свинцовом ступоре наркомана, у других — с приятной релаксацией, помогающей снять напряжение от бешеного темпа жизни, у третьих — с надеждой избавиться от мучительной хронической боли. Каждый человек испытал на себе её действие: наш головной мозг вырабатывает собственную „марихуану“ — химические соединения эндоканнабиноиды, обязанные своим названием латинскому названию конопли посевной (Cannabis sativa).
Изучение эндоканнабиноидов в последние годы привело к удивительным открытиям. Исследователи, к примеру, обнаружили в мозге совершенно новую сигнальную систему, о существовании которой ещё 15 лет назад никто и не подозревал. Понимание механизмов её деятельности может привести к разработке новых методов лечения тревоги, боли, тошноты, тучности, травм головного мозга и многих других нарушений.
Бурное прошлое
Марихуана и её разнообразные alter ego (банг, гашиш и др.) — наиболее употребляемые в мире психоактивные продукты. В различных культурах коноплю и марихуану использовали по-разному. Хотя обезболивающие и психоактивные свойства марихуаны были хорошо известны в Древнем Китае, коноплю выращивали здесь в основном ради волокон для изготовления верёвок и тканей. С этой же целью её культивировали и в Древней Греции и Древнем Риме. Однако в других странах прежде всего ценились наркотические свойства марихуаны. Так, в Индии конопля была непременной участницей религиозных церемоний. В Средние века её широко использовали в арабских странах, в XV веке в Ираке с её помощью лечили эпилепсию, а в Египте применяли как опьяняющее средство. В этом качестве её начали использовать и европейцы после завоевания Наполеоном Египта. Во времена работорговли конопля попала из Африки в Мексику, на острова Карибского моря и в Южную Америку.
Обзор: МАРИХУАНА ГОЛОВНОГО МОЗГА
Марихуана влияет на поведение, воздействуя на рецепторы эндоканнабиноидов — соединений, вырабатываемых головным мозгом,
Эндоканнабиноиды принимают участие в регуляции боли, тревоги, аппетита, рвоты и некоторых других физиологических функций, Многообразие реакций, возникающих при употреблении марихуаны, можно объяснить широким спектром действия эндоканнабиноидов,
По мнению учёных, создание препаратов, способных имитировать благотворное действие марихуаны, поможет в разработке новых подходов к лечению многих заболеваний.
В США марихуану начали употреблять сравнительно недавно. Во второй половине XIX и в начале XX в. препараты из конопли, применявшиеся для лечения мигрени, язвы желудка и многих других заболеваний, продавались без ограничений. Благодаря мексиканским иммигрантам с её наркотическими свойствами познакомились жители Нового Орлеана и других крупных городов, где особую популярность она завоевала в среде джазовых музыкантов. В начале 1930-х гг. против „марихуановой дури“ было проведено несколько мощных лоббистских кампаний, и в 1937 г. конгресс США вопреки рекомендациям Американской медицинской ассоциации принял закон, облагавший торговлю марихуаной такими высокими налогами, что её использование фактически оказалось под запретом. С тех пор она остаётся в американском обществе одним из самых „противоречивых“ лекарственных препаратов. Несмотря на все попытки изменить юридический статус марихуаны, она (наряду с героином и ЛСД) продолжает фигурировать в федеральном перечне опасных и терапевтически бесполезных веществ.
А между тем марихуана, без сомнения, вызывает и благотворные терапевтические эффекты. Она облегчает боль, снимает тревогу, предотвращает гибель повреждённых нейронов, подавляет рвоту и усиливает аппетит, улучшая тем самым состояние раковых больных, страдающих значительной потерей веса вследствие химиотерапии.
Каннабиноиды и их рецепторы
Для понимания механизмов столь разнообразного действия марихуаны учёным потребовалось много времени. В 1964 г. Рафаэл Мехулам (Raphael Mechoulam) из Еврейского университета в Иерусалиме установил, что соединением, ответственным практически за все фармакологические эффекты марихуаны, служит дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК). Перед исследователями встала задача идентифицировать рецепторы, связывающие ТГК.
Несмотря на значительные различия в структуре молекул, образующийся в конопле ТГК и вырабатываемые организмом животных анандамид и 2–АГ способны активировать одни и те же рецепторы головного мозга (СВ1).
Рецепторы — это белки, расположенные на поверхности всех клеток организма (в том числе и нейронов), способные распознавать специфические молекулы, связывать их и вызывать соответствующие изменения в клетке. Одни рецепторы снабжены заполненными водой порами (каналами), по которым ионы химических веществ проникают внутрь клеток или выходят из них наружу, изменяя величину электрических потенциалов внутри и снаружи клетки.
Рецепторы другого типа лишены ионных канальцев, но сопряжены с особыми G-белками. Их активация вызывает в клетках сложные каскады сигнальных биохимических реакций, нередко приводящих к изменению проницаемости ионных каналов.
В 1988 г. Эллин Xаулетт (Allyn C. Howlett) из Университета в Сент-Луисе пометила радиоактивной меткой одно из химических производных ТГК, ввела его крысам и обнаружила, что оно взаимодействует с молекулярными структурами мозга, получившими название каннабиноидных рецепторов СВ1. (Позднее были открыты каннабиноидные рецепторы другого типа, СВ2, функционирующие за пределами головного и спинного мозга и связанные с иммунной системой.)
Вскоре учёные обнаружили, что СВ1 — одни из самых многочисленных рецепторов мозга, сопряжённых с G-белком. Наиболее высокая их плотность выявлена в коре больших полушарий, гиппокампе, гипоталамусе, мозжечке, базальных ганглиях, мозговом стволе, спинном мозге и миндалине. Такое распределение СВ1 хорошо объясняет многообразие эффектов марихуаны. Психоактивное действие вещества связано с его влиянием на кору больших полушарий. За ухудшение памяти у курильщиков марихуаны отвечает гиппокамп — мозговая структура, участвующая в формировании следов памяти. Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия марихуаны на мозговые центры двигательного контроля. В стволе мозга и спинном мозге она вызывает облегчение боли (ствол мозга, кроме того, контролирует рвотный рефлекс). Гипоталамус участвует в регуляции аппетита, а миндалина — эмоциональных реакций. Таким образом, разнообразие воздействия марихуаны связано с её влиянием на основные структуры мозга.
Исследования Тaмаша Фройнда (Tamas F. Freund) из Института экспериментальной медицины Венгерской академии наук в Будапеште и Кеннета Mакки (Kenneth P. Mackie) из Вашингтонского университета показали, что каннабиноидные рецепторы встречаются лишь на нейронах определённого типа, причём их расположение носит весьма своеобразный характер. СВ1 сосредоточены на нейронах, высвобождающих гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) — главный тормозный нейротрансмиттер головного мозга (под влиянием ГАМК нервные клетки прекращают генерировать электрические импульсы). Особенно плотно СВ1 распределены около синапсов — области контакта двух нейронов. Такое расположение каннабиноидных рецепторов заставило учёных предположить, что они участвуют в передаче нервных сигналов через ГАМК-синапсы. Но зачем сигнальной системе головного мозга нужен рецептор, связывающий вещество растительного происхождения?
Уроки опия
Такой же вопрос возник и в 1970-е гг. в связи с морфином — соединением, получаемым из мака и связываемым в мозге опиатными рецепторами. Было обнаружено, что человеческий мозг вырабатывает собственные опиоиды — эндорфины и энкефалины. А морфин попросту „оккупирует“ рецепторы собственных опиоидов мозга.
Исследователи предположили, что нечто похожее может происходить и с ТГК и каннабиноидными рецепторами. В 1992 г., спустя 28 лет после идентификации ТГК, Мехулам показал, что головной мозг вырабатывает жирную кислоту, которая способна связываться с рецепторами СВ1 и имитировать все известные эффекты марихуаны. Учёный назвал это соединение анандамидом (от санскритского слова „ананда“ — блаженство). Позднее Дэниел Пьомелли (Daniele Piomelli) и Нефи Стелла (Nephi Stella) из Калифорнийского университета в Ирвине обнаружили ещё один липид с такими же свойствами, 2-арахидоноил-глицерол (2–АГ), содержание которого в некоторых отделах головного мозга оказалось даже более высоким, чем анандамида. Эти два соединения и представляют собой главные эндогенные каннабиноиды головного мозга, или эндоканнабиноиды. Марихуана, обладая большим химическим сходством с эндоканнабиноидами, способна активировать каннабиноидные рецепторы мозга.
Марихуана, наркотическое вещество, получаемое из конопли посевной (Cannabis sativa), связывается рецепторами собственных каннабиноидов головного мозга во многих его отделах (некоторые из них показаны на рисунке вверху). Создание препаратов, способных прицельно воздействовать на определённые структуры головного мозга, позволит избирательно корректировать те или иные физиологические функции.
Обычные нейротрансмиттеры — это растворимые в воде вещества, хранящиеся в крошечных пузырьках в тонких окончаниях аксона (пресинаптических терминалях). Когда нейрон генерирует импульс, посылая по аксону электрический сигнал к пресинаптическим терминалям, нейротрансмиттеры высвобождаются из пузырьков, диффундируют через узкое межклеточное пространство (синаптическую щель) и взаимодействуют с рецепторами на поверхности нейрона-реципиента (постсинаптического нейрона). Эндоканнабиноиды же представляют собой жиры, которые не накапливаются в синаптических пузырьках, а быстро синтезируются из компонентов клеточной мембраны. При повышении уровня кальция в нейроне или активации определённых рецепторов, сопряжённых с G-белком, они высвобождаются наружу из всех частей клеток.
Необычные нейротрансмиттеры каннабиноиды в течение многих лет оставались для учёных неразрешимой загадкой: было совершенно непонятно, какие функции они выполняют. Ответ на вопрос был получен в начале 1990-х гг. довольно неожиданным образом. Когда один из авторов этой статьи (Б. Элджер) и его коллега по медицинской школе Мэрилендского университета Томас Питлер (Thomas A. Pitler) изучали пирамидные нейроны гиппокампа, они наблюдали необычное явление. После кратковременного увеличения концентрации кальция внутри клеток тормозные сигналы, поступающие к ним от других нейронов в виде ГАМК, почему-то ослабевали.
Аналогичный феномен наблюдал и Ален Марти (Alain Marti) из лаборатории физиологии головного мозга Университета Рене Декарта в Париже, изучая нейроны мозжечка. Столь необычное поведение нервных клеток наводило на мысль, что нейроны, получающие нервные сигналы, каким-то образом влияют на нейроны, посылающие сигналы. А ведь в начале 1990-х гг. нейрофизиологам было известно, что нервные сигналы в зрелом мозге передаются через синапсы только в одном направлении: от пресинаптического нейрона к постсинаптическому.
Новая сигнальная система мозга
Учёные приступили к изучению феномена. Они назвали его депрессией торможения, вызванной деполяризацией (depolarization-induced suppression of inhinition, (DSI). Было сделано предположение, что для возникновения DSI из постсинаптического нейрона должен высвободиться какой-то неизвестный посредник, который должен достичь пресинаптический нейрон, выделяющий ГАМК, и подавить её высвобождение.
Учёные обнаружили, что эндогенные каннабиноиды (эндоканнабиноиды) участвуют в ретроградной передаче нервных сигналов, т. е. в прежде неизвестном способе взаимодействия нервных клеток в головном мозге. Эндоканнабиноиды диффундируют не от пресинаптического к постсинаптическому нейрону, а в обратном направлении. Эндоканнабиноид 2–АГ, высвобожденный постсинаптическим нейроном, может, к примеру, заставить пресинаптический нейрон ослабить выброс тормозного нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к постсинаптической клетке.
Если ГАМК, выброшенная пресинаптическим нейроном, воздействует на пресинаптическую клетку одновременно с возбудительным сигналом, опосредуемым, к примеру, нейротрансмиттером глутаматом (верхний рисунок), то она может подавить импульсацию постсинаптического нейрона. Но когда изменение уровня кальция в постсинаптическом нейроне стимулирует выработку 2–АГ (нижний рисунок), этот эндоканнабиноид начинает диффундировать к рецепторам СВ1, находящимся на ГАМК-высвобождающей клетке. В результате выброс ГАМК прекращается, что позволяет возбудительным сигналам активировать постсинаптический нейрон. Этот феномен получил название депрессии торможения, вызванной деполяризацией (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI).
Такая ретроградная передача нервных сигналов до сих пор отмечалась только в развивающейся нервной системе. Если она участвует и во взаимодействии зрелых нейронов, не исключено, что она играет важную роль во многих процессах, происходящих в головном мозге. Ретроградная сигнализация, к примеру, может облегчать те формы нейронной переработки информации, осуществление которых с помощью обычной синаптической передачи представляется проблематичным или вообще невозможным. Становится ясно, какую важность для нейрофизиологии имело выяснение природы ретроградного сигнала. Но какие бы вещества учёные ни испытывали на роль его посредника, ни одно из них не оправдывало их ожиданий.
В 2001 г. один из авторов этой статьи (Р. Найколл) вместе с Рейчелом Уилсоном (Rachel I. Wilson) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, что всем критериям таинственного посредника отвечает один из эндоканнабиноидов (2–АГ). Исследователи выявили, что соединение, блокирующее каннабиноидные рецепторы на пресинаптической клетке, препятствует развитию DSI, и, наоборот, соединения, активирующие рецепторы СВ1, имитируют этот феномен. Вскоре было показано, что у мышей, лишённых каннабиноидных рецепторов, никогда не возникает и DSI. Учёные пришли к выводу, что рецепторы на пресинаптических терминалях ГАМК-нейронов предназначены для обнаружения каннабиноидов, высвобождающихся из мембран соседних постсинаптических клеток, и последующего с ними взаимодействия.
В скором времени стало ясно, что DSI — важный компонент деятельности мозга. Преходящая депрессия-торможение усиливает длительную потенциацию, т. е. процесс усиления синапсов, благодаря которому происходит запоминание информации. Запоминание и передачу информации нередко опосредуют небольшие группы нейронов, а не крупные нейронные популяции, и эндоканнабиноиды как нельзя лучше подходят для воздействия на маленькие ансамбли нервных клеток. Будучи жирорастворимыми соединениями, они не могут диффундировать в водной среде на какое-либо значительное расстояние, а эффективные механизмы поглощения и разрушения ограничивают их активность коротким интервалом времени. Таким образом, DSI представляет собой кратковременный локальный феномен, позволяющий отдельным нейронам на небольшое время отсоединяться от своих соседей и кодировать поступающую к ним информацию.
Последние открытия проливают свет на связь между нейрональными эффектами эндоканнабиноидов и их поведенческим и физиологическим действиями. Исследователи, изучающие физиологические механизмы тревоги, обычно вырабатывают у грызунов условно-рефлекторную связь между каким-нибудь раздражителем (сигналом) и фактором, вызывающим у животных страх. Во время такой процедуры нередко используется звук в сочетании с непродолжительным раздражением лапок грызуна слабым электрическим током. Через некоторое время, услышав звук, животное замирает в ожидании электрического удара. Если же звук раз за разом не сопровождается электроболевым раздражением, оно перестаёт его бояться: выработанный условный рефлекс угасает. В 2003 г. Джованни Марсикано (Giovanni Marsicano) из Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене показал, что мыши, в мозге которых отсутствовали СВ1, быстро научились бояться звука, чреватого болевым раздражением лап, но, в отличие от животных с интактными СВ1, не могли освободиться от страха, когда звук переставал сочетаться с болью.
Результаты подобных исследований показывают, что эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций и боли, связанных с прошлым опытом. Не исключено, что аномально низкое количество каннабиноидных рецепторов или недостаточное высвобождение эндогенных каннабиноидов в головном мозге связаны с синдромом посттравматического стресса, фобиями и некоторыми формами хронической боли. Такое предположение подтверждает факт, что некоторые люди курят марихуану, чтобы снять тревогу. Кроме того, вполне вероятно, что синтетические аналоги эндоканнабиноидов могли бы помочь людям освобождаться от неприятных воспоминаний, когда сигналы, которые они привыкли ассоциировать с болью и опасностью, приобретают в реальной жизни совершенно иное значение.
РАССТРОЙСТВА, КОТОРЫЕ МОЖНО ЛЕЧИТЬ КАННАБИНОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ:
Многие раковые больные (вверху) курят марихуану, пытаясь избавиться от тошноты, вызванной химиотерапией, Препараты, усиливающие или блокирующие эффекты собственных каннабиноидов мозга, могут использоваться для лечения самых разных расстройств и недугов.
Тревога.
Хроническая тревога и посттравматический стресс связаны с недостаточным количеством эндоканнабиноидных рецепторов или со слишком низкой выработкой эндоканнабиноидов в головном мозге. Для облегчения такого состояния учёные пытаются создать препараты, предотвращающие разрушение анандамида.
Тучность и расстройства аппетита.
Противорвотный препарат дронабинал — каннабиноидное соединение, стимулирующее аппетит у больных с ослабленным иммунитетом, Исследователи предполагают, что его антагонисты (соединения, блокирующие каннабиноидные рецепторы) могут подавлять аппетит. Одно из таких соединений успешно прошло клинические испытания, однако, к сожалению, вызывало многочисленные побочные эффекты.
Тошнота.
В продаже уже имеется несколько препаратов (дронабинал, набилон и др.), напоминающих молекулярной структурой активный компонент марихуаны (ТГК) и снимающих тошноту, связанную с химиотерапией.
Неврологические нарушения.
Дофамин (нейротрансмиттер, тесно связанный с чувством удовольствия и двигательным поведением) стимулирует высвобождение эндоканнабиноидов. Регулируя их активность в головном.мозге, учёные пытаются разработать новые подходы к лечению болезни Паркинсона, наркомании и других расстройств, связанных с дофаминовой системой мозга.
Боль.
В некоторых болевых центрах головного мозга выявлено повышенное содержание каннабиноидных рецепторов. Препараты, способные взаимодействовать с ними, могли бы облегчить хроническую боль.
Новые терапевтические подходы
Несмотря на то что физиологическое действие „собственной марихуаны мозга“ изучено ещё недостаточно, учёные уже задумываются над разработкой новых препаратов, основанных на использовании целебных свойств конопли. В продаже уже имеются набилон, дронабинал и некоторые другие синтетические аналоги ТГК, которые устраняют тошноту, вызываемую химиотерапией, и улучшают аппетит у больных СПИДом. Другие каннабиноиды облегчают боль при многочисленных заболеваниях. Кроме того, один из антагонистов СВ1 (веществ, блокирующих и выводящих из строя эти рецепторы) хорошо проявил себя в ряде клинических испытаний при лечении тучности и ожирения. Однако эти лекарства не обладают специфичностью в отношении тех отделов мозга, деятельность которых нуждается в корректировке. Напротив, они воздействуют на самые разные мозговые структуры, вызывая головокружение, сонливость, рассеянность и расстройство мыслительной деятельности.
Индийские факиры готовят банг и ганджу (рисунок середины XVIII в.). История марихуаны уходит корнями в глубь веков: первые упоминания о её медицинском применении содержатся в древних китайских и египетских текстах.
Идентификация активного компонента марихуаны, ТГК, привела к открытию собственной „марихуаны“ головного мозга — эндоканнабиноидов.
Проблему можно было бы решить, повысив роль эндогенных каннабиноидов организма. При этом их уровень можно было бы повышать только в тех отделах мозга, где они нужны в данный момент времени, не вызывая побочных эффектов вследствие поголовной активации мозговых каннабиноидных рецепторов. В настоящее время разрабатываются препараты, препятствующие разрушению эндоканнабиноида анандамида после его высвобождения из нервных клеток. Чем медленнее будет разрушаться анандамид, тем продолжительнее окажется его успокаивающее действие.
В одних отделах мозга преобладающим эндоканнабиноидом служит анандамид, в других — 2–АГ. Изучение химических путей образования этих эндоканнабиноидов может привести к созданию препаратов, избирательно воздействующих на то или иное соединение. Известно также, что эндоканнабиноиды вырабатываются только в том случае, если нейроны разряжаются не одиночными импульсами, а сериями из 5–10 разрядов. Поэтому можно было бы разработать лекарственные средства, изменяющие характер импульсации нервных клеток, а следовательно, и интенсивность высвобождения эндоканнабиноидов. Ведь были же созданы противосудорожные препараты, подавляющие нейронную сверхактивность, связанную с развитием эпилептических припадков, но не влияющие на нормальную электрическую активность мозга.
Изучение действия марихуаны чудесным образом привело исследователей к открытию эндоканнабиноидов. Рецепторы СВ1, похоже, имеются у всех позвоночных животных, а значит — биохимические и физиологические системы, использующие собственные марихуаноподобные соединения мозга, существуют уже 500 млн. лет. За это время эндоканнабиноиды приспособились выполнять в организме многочисленные, подчас очень непростые функции. В последние годы нам стали понятны лишь некоторые из них. Эндоканнабиноиды не влияют на возникновение страха, но необходимы для его преодоления, они не воздействуют на способность принимать пищу, но изменяют аппетит и т. д. Их присутствие в структурах мозга, связанных со сложным двигательным поведением, мышлением, обучением и памятью, заставляет предполагать, что эволюция наделила этих загадочных посредников головного мозга и многими другими замечательными способностями.
Об авторах:
Роджер Найколл (Roger A. Nicoll), профессор фармакологии Калифорнийского университета, и Брэдли Элджер (Bradley E. Alger), профессор физиологии и психиатрии медицинской школы Мэрилендского университета, член Национальной академии наук и лауреат премии им. Генриха Виланда, сотрудничают с конца 1970-х гг.
„В мире науки“
Статьи близкой тематики:
Мозг наркомана. Эрик Нестлер, Роберт Маленка.
Сон разума. В. Прозоровский.
Счастье как несбыточная мечта. Н. С. Имянитов.
Метадон не лучше героина.
И яд, и лекарство.
Наркотомия. В. В. Александрин.
Что знает наука о мозге. С. В. Медведев.
Маршруты на карте мозга. Н. Маркина.
Пластичность мозга. Е. П. Харченко, М. Н. Клименко.
Нервные клетки восстанавливаются. В. Гриневич.
Кипит наш разум. Игорь Лалаянц.
Нейротрансмиттеры и головной мозг. В. И. Кулинский.
Уберечь мозг от перегрузок и старения. В. Б. Прозоровский.
Как сохранить воспоминания. Дуглас Филдз.
Музыка и мозг. Норман Уэйнбергер.
Его мозг, её мозг. Ларри Кэхилл.
Сознание и мозг. Алексей Иваницкий.
Сильное действие слабого тока. Н. Маркина.
На крыльях сна. Я. И. Левин.
Раскрыта природа нарколепсии. В. М. Ковальзон.